《细胞》：七分饱能降低基因突变！科学家发现，长期热量限制能显著降低小鼠年龄相关体细胞突变积累

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在衰老生物学领域，“基因组不稳定”被公认为细胞衰老的核心标志之一。随着岁月流逝，人体与动物细胞内会不可避免地积累大量体细胞突变。

有没有什么方法能够避免细胞突变积累的命运呢？

今日，《细胞》杂志发表来自纽约大学格罗斯曼医学院和克利夫兰大学医院医学中心科研团队的论文，研究者们发现，热量限制（CR）能在全基因组范围内显著降低老龄小鼠多个组织和细胞类型中的体细胞突变负荷，确立了基因组完整性是一个可以通过膳食与代谢干预进行调控的衰老轴。

热量限制作为目前唯一在酵母、线虫、小鼠直至灵长类动物中均被证实能显著延长寿命和健康寿命的生理干预手段，其背后的具体分子机制仍有待深入解构。

本研究选用了14周龄的雄性小鼠，分为三组进行实验，干预至19月龄（相当于人类的中老年），随后采集组织进行检测。

自由进食组（AL）不限制食物摄取；夜间集中CR组（CR-night-2h）则减少30%的卡路里摄入，进食时间集中在夜间前2小时，这一方案此前被证实可使小鼠中位寿命延长35%；全天分散CR组（CR-spread）同样减少30%热量摄入，但进食时间均匀分散在24小时内，这一方案可使小鼠中位寿命延长10%。

研究团队选择在19月龄这一时间节点采集组织，是因为该时期刚好处于老龄小鼠体重发生显著下降之前，且AL小鼠的自然死亡率低于10%，能够真实反映老龄阶段在尚未发生严重衰竭时的基因组突变累积状况。

研究者采集了肝脏、肾脏组织，并纯化出肝细胞和小脑神经元进行测序，获得了约27.5万亿个碱基的超深测序数据。

分析结果显示，CR组的全基因组突变负担整体下降，两个CR组之间几乎没有差异。在碱基替换突变上，与AL组相比，CR使整体肝脏突变负荷降低29%，整体肾脏降低15%，而纯化后的肝细胞突变负荷更是大幅降低39%；小脑神经元突变也呈现降低趋势。CR还使肝脏和纯化肝细胞的插入/缺失突变负荷分别显著降低了34%和26%。

此外，突变特征分析结果显示，CR显著降低了突变特征SBS5/SBSA的积累，这是哺乳动物最常见的年龄相关突变过程。

有趣的是，CR对突变的降低作用并非全基因组均匀分布，而是高度集中于转录不活跃区域以及染色质不可及区域。例如，在未表达基因区，AL组肝细胞的突变负荷是CR组的2.49倍；但在高度转录表达的基因区，两组之间的突变负荷却无显著差异。

研究者分析，在高度转录的基因区域，细胞本身拥有高效的转录偶联修复（TCR）机制，能随时清除DNA损伤，因此突变率原本就维持在较低水平。而在基因间区及转录沉默的未表达基因区缺乏TCR护航，损伤更容易转化为永久突变。当热量限制减少了体内内源性DNA损伤或提升基础修复能力时，原本缺乏TCR保护的转录不活跃区域受益最为明显，因而展现出了最显著的突变降幅。

该研究首次在活体全基因组水平证明，基因组体细胞突变负荷并非不可干预，而是一个可以通过代谢与饮食手段进行调控的可变衰老轴。同时，两种CR方式虽然延寿效果差异巨大，但对突变的降低效果类似，说明全基因组突变负荷并非决定最大寿命的唯一瓶颈。

虽然人类很难数十年如一日地坚持CR，但这也为开发模拟热量限制效应的药物提供了全新的角度。