最全面人类细胞图谱发布：110万个细胞看清调控与衰老

本文是专业学术论文解读，不做医疗建议。

人体大约由数十万亿个细胞组成。它们拥有基本相同的基因组，却因为开启和关闭不同的基因，形成神经元、免疫细胞、肌肉细胞等截然不同的细胞类型。

因此，解析人体生命活动的基础问题就是：人体内到底存在多少种细胞？每一类细胞分别激活哪些基因来实现自身功能？

2022 年，Tabula Sapiens 联盟在 Science 发布 Tabula Sapiens 1.0 首版人类多器官细胞图谱。研究收集了 15 名捐献者、24 种人体组织器官，解析了近 50 万个细胞，系统刻画了各类细胞的基因表达特征，识别出数百种人类细胞类型，为后续人体细胞研究提供了首个多器官单细胞参照数据集。

四年后，这张人类细胞图谱迎来了大规模升级。

近日，Cell 期刊正式发表了 Tabula Sapiens 2.0。研究新增了 9 名捐献者和 4 种组织，将整个数据集扩大到 24 名捐赠者、28 种组织和超过 110 万个细胞，细胞数量相比第一版增加了一倍以上。研究团队称，从组织和细胞类型覆盖的广度来看，这是目前最全面的人类细胞图谱参考之一。

相比 1.0 版本，Tabula Sapiens 2.0 不只是把细胞数量翻了一倍，还进一步开始回答这些细胞是如何被调控的，以及它们又是如何衰老的。

论文上线后，项目负责人 Stephen Quake 在 X 上用一句很直接的话概括了这次升级：“我们将数据集扩大了一倍，覆盖 28 种组织、超过 110 万个细胞，绘制了人类转录因子的表达，并分析了细胞衰老程序。”他特别强调：“The atlas is open access.”——这张图谱完全开放。

Quake 是国际知名的物理学家与生物工程师，早年在斯坦福获得物理学学士与数学硕士学位，后于牛津大学取得理论物理学博士。他发明了微流控大规模集成技术（被誉为生物学领域的“集成电路”），推动了单细胞基因组学与液体活检的发展，其中包括全球首个非侵入性产前染色体异常检测（NIPT），已惠及数百万孕妇；同时领导了 Tabula Sapiens 人类多器官单细胞转录组图谱项目，是该领域的重要奠基人与推动者。

2.0 真正升级了什么？

Tabula Sapiens 2.0 最直观的变化，是数据量从近 50 万个细胞增加到了 110 多万个。但对一张人体细胞图谱来说，真正重要的不只是细胞更多了，而是这些细胞来自哪里。

过去很多单细胞研究，会分别从不同供体获取不同器官。这样虽然也能拼出一张人体细胞地图，但会带来一个问题：如果肺和肝脏里的同一种细胞表现不同，很难判断这种差异究竟来自器官本身，还是来自不同人的年龄、遗传背景和生活环境。

因此，Tabula Sapiens 从第一版开始就有一个特殊设计：尽可能从同一名供体获取多个器官。

2.0 进一步扩大了这部分数据。新增的 9 名捐献者中，一名贡献了 20 种组织，另外两名分别贡献了 18 种和 15 种组织。最终，整个数据集覆盖 24 名年龄在 22 至 74 岁之间的供体，以及血液、骨髓、心脏、肺、肝脏、肾脏、胰腺、皮肤、肠道等 28 种组织。研究人员可以在同一个人身上比较不同器官中的细胞，从而尽量减少年龄、遗传背景等个体差异带来的干扰。

（来源：Cell）

在这套更大的数据基础上，研究团队重点回答了两个问题：不同细胞为什么会形成不同身份，以及人体细胞究竟是怎样衰老的？

细胞如何成为“自己”？

人体内所有细胞拥有同一套基因组，细胞之所以分化为免疫细胞、肌肉细胞、生殖细胞等不同类型，很大程度上由转录因子调控。转录因子通过开启或者关闭特定基因，塑造细胞的身份与功能。

过去，人们已经知道不少经典的转录因子和细胞类型的对应关系，但这些研究往往集中在少数器官或细胞上。Tabula Sapiens 2.0 则提供了一个更完整的比较框架。

研究人员分析了 1,635 个转录因子在 175 种细胞类型中的表达情况。按照细胞特异性将它们分成两大类别：其中 890 个转录因子具备显著的细胞类型特异性，也就是仅在部分特定细胞中高表达，属于细胞的“专用开关”；剩余 745 个转录因子表达分布更为宽泛，会在多种细胞中出现，属于广泛发挥作用的“通用开关”。

图 | 在不同细胞类型中普遍表达的转录因子（来源：Cell）

部分结果印证了过去已有的科研认知。比如在 T 细胞当中，FOXP3、EOMES 以及 IKZF1、IKZF2、IKZF3 都表现出很强的细胞特异性，这些分子早已被证实参与 T 细胞的发育、分化与功能执行。

但图谱也揭示出很多过去被忽视的细节：哪怕同归为成纤维细胞这一大类，定居在不同器官的成纤维细胞，却运行着不一样的基因调控程序。肺部成纤维细胞的特征转录因子是 TCF21，而心脏成纤维细胞则以 TBX20 为代表。这说明细胞的大类身份并不是全部，同一大类的细胞迁移定植到不同器官后，会受局部微环境影响，建立器官特异性的调控模式。

研究团队还进一步分析了这些转录因子是否真的可能参与下游基因调控。结果显示，在满足分析条件的 1,390 个转录因子中，有 839 个被证实能够实际驱动下游靶基因表达。

这相当于把过去零散的某个转录因子控制某类细胞的研究，放进了一张覆盖多个器官的人体参考图谱中。

这种信息不仅对基础研究有用，对药物研发也有价值。一个药物靶点如果不仅存在于病变细胞中，同时也大量表达在其他正常细胞里，就可能带来额外副作用。Tabula Sapiens 1.0 已经被用于评估这类潜在的靶向毒性，而 2.0 提供了更大的参考范围。

不同细胞，连衰老方式也不一样

论文另一项核心研究聚焦细胞衰老。部分细胞在遭遇 DNA 损伤等外界刺激后，会进入特殊状态：永久丧失分裂能力，但并不会立刻死亡，还会持续释放各类炎症信号。如今，识别、清除体内衰老细胞已经成为抗衰老领域的重要研究方向。

但该领域长期存在一个关键难题：到底什么样的细胞才算衰老细胞？至今还没有一套可以通用于人体全部组织的统一分子标志物。

这项研究采用了一种相对保守的标准：寻找表达 CDKN2A、同时不表达细胞增殖标志物 MKI67 的细胞。前者通常意味着细胞启动了与衰老相关的“停止分裂”程序，后者则说明细胞已经不再增殖，两者结合可以从单细胞转录组数据中筛出一批较有代表性的候选衰老细胞。

按照这一标准，研究人员在约 108 万个细胞中找到了 48,114 个候选衰老细胞，占比约 4.4%，分布在 21 名捐献者、25 种组织和 145 种细胞类型中。

研究对比这批候选衰老细胞和普通细胞的基因表达差异，一共鉴定出 3,792 个衰老相关基因。但数据分析发现，很多教科书里熟知的经典衰老标记基因，并不会在所有衰老细胞中同步出现。

图 |  2.0 里的组织样本来自什么样的人，以及这些组织都包含哪些类型（来源：Cell）

进一步对衰老细胞转录组做对比可以看到：衰老细胞之间最主要的差异，来源于它们原本的细胞身份。发生衰老的上皮细胞，依旧保留上皮细胞的分子特征；发生衰老的免疫细胞，也仍然带有鲜明的免疫细胞印记。细胞原本是什么类型，很大程度上就决定了它衰老之后会呈现出怎样的分子表型。

团队一共识别出 17 套和衰老相关的基因表达程序，涵盖细胞黏附、线粒体代谢、蛋白质稳态、细胞周期停滞等多个生物学过程。但不同的细胞类型，激活、调用这些通路的组合各不相同，并非全部通路同步开启。例如，一些上皮细胞和成纤维细胞更明显地出现细胞黏附相关变化，而部分髓系免疫细胞则表现出更强的线粒体和蛋白质降解系统异常。

因此，研究团队认为，人体细胞的衰老具有很强的细胞类型和组织依赖性，并不存在一种完全统一的衰老状态。

这对抗衰老药物研究也有启发。如果不同组织里的衰老细胞本身就不一样，那么想依靠一种标志物识别全身所有衰老细胞，再用一种药物将它们统一清除，可能并不现实。未来的 senolytics，可能需要更多考虑不同组织和细胞类型之间的差异。

当然，研究人员也强调，这项研究中的“衰老细胞”是根据 RNA 表达特征推测出来的，并不等同于经过功能实验确认的衰老细胞。这种识别方式仍可能漏掉其他类型的衰老细胞，也可能包含部分并未真正进入衰老状态的细胞。

此外，Tabula Sapiens 也开始成为细胞 AI 的重要数据资源。

Tabula Sapiens 1.0 此前已经被用于训练和评估多种单细胞 AI 模型。论文提到，2.0 新增的数据也已经被作为独立测试集，用来检验那些曾使用 1.0 数据训练的模型，能否在没有重新训练的情况下识别新的细胞，也就是测试模型的 zero-shot 泛化能力。

参考链接：

1.https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.08.010

运营/排版：何晨龙

注：封面/首图由 AI 辅助生成

本文是专业学术论文解读，不做医疗建议。